《Nature》：小膠質細胞與神經(jīng)元通過Hex–GM2–MGL2的相互作用維持大腦的穩(wěn)態(tài)

2025年8月6日，弗萊堡大學Marco Prinz團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis"的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)態(tài)條件下，小膠質細胞向神經(jīng)元遞送溶酶體酶 β-己糖胺酶（Hex），用于降解神經(jīng)節(jié)苷脂 GM2，GM2 是維持神經(jīng)元細胞膜結構與功能的關鍵成分。若 Hexb（Hex的β亞基的編碼基因）缺失，小鼠以及和人類 Sandhoff 病患者中 GM2 代謝物會以特定時空模式異常累積，累積的 GM2 神經(jīng)節(jié)苷脂通過其 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基與小膠質細胞的 MGL2 受體結合，觸發(fā)致死性神經(jīng)退行性病變，這種惡性循環(huán)導致神經(jīng)元損傷和小膠質細胞功能失衡。

神經(jīng)元脂質在結構與功能上高度多樣化，其中神經(jīng)節(jié)苷脂是質膜糖鞘脂的主要成分，參與信號轉導、膜運輸及腦發(fā)育，其組成在發(fā)育過程中由簡單型（GM3）向復雜型（GM2、GM1）轉變。然而，小膠質細胞在神經(jīng)元糖鞘脂代謝中的具體作用待深入研究。轉錄組分析提示，小膠質細胞高表達Hexb（β-己糖胺苷酶的β亞基，構成溶酶體酶HEX），負責GM2神經(jīng)節(jié)苷脂的降解。HEXB突變可導致人類Sandhoff病，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內不同細胞群對神經(jīng)節(jié)苷脂清除的相對貢獻尚未清晰界定。

由于神經(jīng)代謝紊亂在多種神經(jīng)疾病中普遍存在，靶向小膠質細胞功能的替換策略（如2025年7月10日的science論文，Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans）日益受到關注。小膠質細胞是腦定居巨噬細胞，起源于卵黃囊原始髓系祖細胞，依賴集落刺激因子1受體（CSF1R）信號維持存活與更新。正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）實質的髓系生態(tài)位極少被外周骨髓細胞取代；在化療或造血細胞移植（HCT）等全身性細胞毒性預處理（尤其聯(lián)合CSF1R抑制）后，骨髓來源髓系細胞才有機會實現(xiàn)較高比例的小膠質替換。

研究首先證實Hexb是多種神經(jīng)退行性疾病狀態(tài)下穩(wěn)定表達的小膠質細胞基因。單核RNA測序（snRNA-seq）顯示，Hexb與P2ry12、Cx3cr1等核心小膠質細胞標志物一致表達，而Tmem119、Sall1等標志物則表現(xiàn)出變異性。通過Hexb-tdTomato報告小鼠，作者確認Hexb表達幾乎僅局限于小膠質細胞，在神經(jīng)元、星形膠質細胞或少突膠質細胞中幾乎不表達。這種特異性在不同腦區(qū)和發(fā)育階段均存在，表明Hexb是小膠質細胞的可靠標記物。

研究人員構建了三種遺傳Hexb基因條件性敲除的小鼠，即僅神經(jīng)元缺失Hexb（Nes-Cre）、僅小膠質缺失Hexb（Cx3cr1-Cre），以及兩者同時缺失。實驗結果表明，只有雙缺失的小鼠才會出現(xiàn)晚期運動障礙、體重下降和早夭，說明單一細胞類型的代償足以延緩疾??；隨后，研究人員在體外將野生型小膠質細胞培養(yǎng)上清加入Hexb-/-神經(jīng)元，僅6小時便能檢測到神經(jīng)元內Hex活性顯著回升，GM2水平下降；若用布雷菲德菌素（Brefeldin A）阻斷小膠質細胞分泌，效果即刻消失，這就能證明小膠質細胞或會通過分泌途徑遠程補給神經(jīng)元。

為了追蹤GM2被識別并觸發(fā)炎癥的完整鏈條，研究人員整合了單核RNA-seq、空間脂質成像及MALDI-MSI三大技術，對14.7萬個細胞核進行轉錄組測序，結果發(fā)現(xiàn)，Hexb-/-小鼠的小膠質細胞會提前激活，其標志性基因Gpnmb、Ms4a7等會發(fā)生上調，同時在患者腦組織切片中復現(xiàn)了同樣的轉錄與脂質特征。研究進一步揭示GM2通過巨噬細胞半乳糖型凝集素（MGL）2受體直接激活小膠質細胞。MGL2識別GM2末端的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基，在體外實驗中，GM2刺激以劑量依賴方式誘導小膠質細胞分泌促炎細胞因子（包括IL-6、TNF、CCL3、CCL4和CCL17）。這種反應可被MGL2阻斷抗體、鈣螯合劑（EGTA）或游離GalNAc競爭性抑制所消除，證實了MGL2-GM2信號的特異性。在體內實驗中，腦室內注射MGL2阻斷抗體降低了Hexb缺陷大腦的細胞因子水平，進一步支持該通路在小膠質細胞激活中的作用。

在治療上，用Hexb正常的骨髓來源小膠質樣細胞（MLCs）替代駐留小膠質細胞，挽救了Hexb缺陷小鼠的致死表型。MLC移植恢復了腦內Hex活性、減少GM2沉積，并將疾病相關小膠質細胞轉錄組向穩(wěn)態(tài)轉變。早期干預進一步改善療效，凸顯小膠質細胞替代治療對Sandhoff病及相關神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥的潛在價值。此外，研究在人類Sandhoff病患者中也得到驗證。尸檢腦組織表現(xiàn)出類似的小膠質細胞激活、溶酶體功能障礙和GM2積累?；颊咔鹉X核團的單核RNA測序顯示，小膠質細胞聚類存在穩(wěn)態(tài)基因（CX3CR1、P2RY12）下調和疾病標志物（GPNMB、SPP1）上調，與小鼠數(shù)據(jù)高度一致。

研究實驗中，研究人員使用了氯膦酸鹽清除嵌合型類器官海馬切片培養(yǎng)（OHSCs）的小膠質巨噬細胞，通過免疫組化檢測小膠質細胞的標志物IBA1，可以檢測到小膠質細胞被清除。

嵌合型類器官海馬切片培養(yǎng)小膠質細胞清除

總之，該研究揭示了一條以GM2周轉為核心的小膠質細胞-神經(jīng)元雙向通訊軸，在健康狀態(tài)下，小膠質細胞會持續(xù)分泌Hex，為神經(jīng)元降解脂質；在桑德霍夫病等溶酶體貯積癥中，小膠質細胞會失去分泌功能，GM2堆積觸發(fā)MGL2信號從而引發(fā)神經(jīng)炎癥與細胞死亡。通過體外-體內雙重證據(jù)，研究人員不僅將HEXB缺陷重新定義為一種“小膠質病"，更以骨髓移植成功逆轉病變，從而為包括桑德霍夫病在內的神經(jīng)退行性疾病提供了可臨床轉化的細胞補給思路。

荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑氯膦酸二鈉脂質體Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質體，廣泛用于體內單核巨噬細胞清除。產(chǎn)品頻頻登刊Cell，Nature和Science。如需訂購，可以隨時聯(lián)系。技術支持可以聯(lián)系大中華代理商靶點科技（Target Technology），專業(yè)技術團隊給您單核巨噬細胞清除提供整套解決方案。

原始文獻

Frosch, M., Shimizu, T., Wogram, E. et al. Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09477-y